John Clayton Mayer sinh ngảy 16 tháng 10 năm 1977 tại Bridgeport, Connecticut. Anh là con thứ hai trong một gia đình trung lưu có ba người con, mẹ là Margaret -một giáo viên tiếng Anh và bố là Richard - một hiệu trưởng trường cấp 3. Anh lớn lên tại Fairfield, Connecticut. Cha anh là người Do Thái, và Mayer đã từng nói anh ấy "có liên hệ đến đạo Do Thái".[4] Anh theo học tại trường Trung học Fairfield Warde ở Farfield.[5]Sau khi xem màn trình diễn guitar của Michael J. Fox trong vai Marty McFly trong bộ phim Back to the Future, Mayer trở nên đam mê nhạc cụ, và khi bước sang tuổi 13, anh được bố thuê cho một chiếc guitar. Một người hàng xóm tặng Mayer một chiếc cát-xét của Stevie Ray Vaughan - người mà đã truyền cho Mayer niềm yêu thích nhạc blues. Mayer bắt đầu theo học lớp guitar từ một người chủ cửa hiệu guitar ở khu vực, Al Ferrante. Mayer tập trung vào việc chơi guitar đến nỗi bố mẹ anh đã đưa anh đi khám tâm lý hai lần, nhưng Mayer được chẩn đoán là không có bệnh. Mayer nói rằng những trận cãi vã của bố mẹ đã khiến anh "biến mất và tạo nên thế giới của riêng mình mà tôi có thể tin vào". Sau hai năm tập luyện, anh bắt đầu chơi tại những quán bar phong cách blues trong khu vực khi anh vẫn còn học trung học. Ngoài việc biểu diễn solo, anh còn là thành viên của một nhóm nhạc tên là Villanova Junction (đặt theo tên một bài hát của Jimi Hendrix) cùng với Tim Procaccini, Joe Beleznay và Rich Wolf. Mayer từng cân nhắc việc không học đại học để theo đuổi sự nghiệp âm nhạc, nhưng sự phản đối của bố mẹ khiến anh không thể làm vậy. Khi Mayer 17 tuổi, anh bị chứng rối loạn nhịp tim và phải nhập viện một tuần. Nhớ lại lần bị bệnh, Mayer đã nói: "Đó là thời điểm mà con người nhạc sĩ trong tôi được sinh ra." và anh đã đặt bút viết những lời bài hát đầu tiên vào đêm trở về nhà từ bệnh viện. Không lâu sau đó, anh lại bắt đầu bị hoảng loạn, và sống với nỗi sợ phải vào bệnh viện tâm thần. Anh tiếp tục kiểm soát những thời kỳ như vậy với thuốc Xanax, một loại thuốc chống lo lắng. Sau khi tốt nghiệp, anh đã làm việc trong 15 tháng tại một trạm gas đến khi tiết kiệm được đủ tiền để mua một chiếc guitar năm 1996 của Stevie Ray Vaughan hiệu Strartocaster.[6]